El agente del FBI Malcolm Turner es un hombre duro y astuto, pero sobre todo un consumado maestro del arte del disfraz. Su última misión lo lleva a una pequeña ciudad del sur de los Estados Unidos, donde debe atrapar a un sanguinario ladrón de bancos que se acaba de fugar de prisión. Malcolm monta un puesto de vigilancia en la casa de una arisca anciana, la Gran Abuela, que está a punto de recibir la visita de su nieta Sherry, ex-novia del presidiario, y de su hijo. Aunque el plan es muy sencillo, surge una dificultad nada desdeñable: Big Mamma's se ha ido inesperadamente la ciudad, así que Malcolm tendrá que ingeniárselas para hacerse pasar por ella.