Tras ser contratado por el presidente de Estados Unidos (Charlie Sheen), Machete (Dany Trejo) se embarca en una peligrosa misión: acabar con el líder de un cartel y un traficante de armas multimillonario y excéntrico llamado Luther Voz (Mel Gibson), quien ha ideado un plan para llevar el caos y la destrucción a todo el planeta con una potente arma espacial. .